治愈4周年隨訪，臨床研究者（PI）湘雅醫(yī)院付斌教授與首例“脫貧”受試者希希（化名，右1）、地貧受試者望望（化名、左1）合影

今年的希希（化名）已滿11周歲，即將上小學(xué)六年級(jí)，距離其接受BRL-101基因治療擺脫輸血依賴已過(guò)去了4年。特別的是，在今年4周年隨訪之際，付斌教授帶著希希和望望參觀了中南大學(xué)湘雅醫(yī)院院史館，讓他們感受了一番湘雅醫(yī)院這座始建1906年的百年歷史?！霸诖鞑幌⒌臅r(shí)間里，見(jiàn)證中國(guó)醫(yī)療事業(yè)的滄桑巨變，也見(jiàn)證湘雅人前赴后繼的百年執(zhí)著。”

正如給兩位小朋友介紹的湘雅醫(yī)院，付教授感慨萬(wàn)分：“由于這是世界上首次通過(guò)CRISPR基因編輯技術(shù)治療β⁰/β⁰型重度地貧的成功案例，所以回顧這兩例重型地貧患兒接受基因治療的過(guò)程，既見(jiàn)證了與邦耀生物合作過(guò)程中攻克產(chǎn)品技術(shù)時(shí)的艱難，以及臨床階段面臨的各種政策挑戰(zhàn)；也見(jiàn)證了兩名患兒一次治療成功，獲得終身‘治愈’的效果。并且基因治療已經(jīng)過(guò)去四年時(shí)間了，從本次隨訪結(jié)果來(lái)看，目前兩名孩子各方面的情況都非常好，血紅蛋白分別為142g/L和132g/L，其它檢驗(yàn)指標(biāo)及彩超結(jié)果都很正常。另外相比去年，這一年內(nèi)孩子們身高增高了5-6厘米，體重增長(zhǎng)了4-6公斤，均恢復(fù)到了正常成長(zhǎng)狀態(tài)。很欣慰如今基因編輯療法走向臨床體現(xiàn)了出色的安全性和療效，期待未來(lái)產(chǎn)品上市，可以使更多的地貧患者重獲新生?！?/span>

付斌教授帶希希和望望參觀湘雅醫(yī)院院史館

是啊，治療過(guò)程是艱難的。2013年1月，希希出生在湖南省寧遠(yuǎn)縣一個(gè)幸福的4口之家，然而在希希只有9個(gè)月大時(shí)，家人偶然發(fā)現(xiàn)其臉異常色蒼白送往醫(yī)院，卻被確診患有重型地貧。地貧患兒又被稱為“百萬(wàn)寶寶”，這對(duì)于一個(gè)年收入僅有6萬(wàn)元的家庭來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是一項(xiàng)沉重的負(fù)擔(dān)。在漫長(zhǎng)的等待合適配型的過(guò)程中，希希只能一直接受定期輸血和服用去鐵藥這種常規(guī)治療手段，可即使是這樣一種保守的治療方式，一年的治療費(fèi)用也要4萬(wàn)元左右，且會(huì)逐年增加。直到2020年希希7歲的時(shí)候，付斌教授給希希的家庭帶來(lái)了希望和奇跡。當(dāng)時(shí)付教授正與邦耀生物合作開(kāi)展一項(xiàng)基因治療地貧的臨床研究，希希經(jīng)評(píng)估可以參與這項(xiàng)臨床受試。

2020年4月，希希作為首例β⁰/β⁰型重度地貧患者正式接受CRISPR基因編輯治療（BRL-101）；2020年6月，希希成功脫離輸血依賴，從接受治療到正式“脫貧”，治療周期僅僅56天。至今4年過(guò)去了，希希的身體隨訪情況依然一切健康，最近一次隨訪血紅蛋白142g/L。 希希的爸爸激動(dòng)地表示：“成功接受基因治療已經(jīng)4年了，現(xiàn)在他身心健康活潑開(kāi)朗，最喜歡的運(yùn)動(dòng)就是打籃球、游泳，看到孩子能夠一天天的長(zhǎng)高長(zhǎng)大真的無(wú)比感動(dòng)。非常感謝湘雅醫(yī)院付教授和邦耀生物團(tuán)隊(duì)為孩子付出的一切，讓他能夠幸運(yùn)地重獲新生命，希望他將來(lái)好好回報(bào)社會(huì)，也希望邦耀生物公司的基因治療藥物早點(diǎn)上市，幫助更多和我們一樣的地貧家庭。”

希希近期生活照，談到他的夢(mèng)想是：“長(zhǎng)大做一名軍人，報(bào)效國(guó)家”

地中海貧血（Thalassemia，地貧）最早發(fā)現(xiàn)于地中海人群，故稱為地中海貧血，又稱海洋性貧血或珠蛋白生成障礙性貧血，由于珠蛋白基因表達(dá)異常而無(wú)法形成正常功能的血紅蛋白而引發(fā)，是一種常染色體陰性遺傳病。值得一提的是，2023年9月18日國(guó)家衛(wèi)生健康委等6部門(mén)聯(lián)合發(fā)布《第二批罕見(jiàn)病目錄》，地中海貧血(重型)被收錄其中。

地貧主要分布在包括中國(guó)南方在內(nèi)的全球瘧疾高發(fā)的熱帶和亞熱帶地區(qū)，我國(guó)長(zhǎng)江以南廣大地域是地中海貧血的高發(fā)區(qū)，尤其以廣西、廣東和海南三省為甚。其中廣西地貧發(fā)病率最高，人群中每4~5人就有1個(gè)地貧缺陷基因攜帶者，每55個(gè)家庭就有1個(gè)有重型地貧出生風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前地貧的常規(guī)療法主要是定期輸血、除鐵和造血干細(xì)胞移植等，其中異基因造血干細(xì)胞移植是目前唯一可以根治β-地中海貧血的方法，包括全相合和半相合造血干細(xì)胞移植，然而配型極其困難并且費(fèi)用昂貴，僅有少部分患者能獲得移植；此外異基因造血干細(xì)胞移植極易發(fā)生排斥反應(yīng)，發(fā)生急性或慢性GVHD，以及患者需要長(zhǎng)期使用免疫抑制劑，可能繼發(fā)嚴(yán)重感染，存在移植相關(guān)死亡率較高等問(wèn)題。因此，近年來(lái)基因療法的出現(xiàn)給地貧患者帶來(lái)了希望。2023年12月和2024年1月，全球首款基于CRISPR的基因編輯療法CASGEVY?用于治療β-地中海貧血（TDT）和鐮刀狀細(xì)胞貧血?。?/strong>SCD）陸續(xù)在歐美獲批上市，這無(wú)疑是制藥史上基于CRISPR技術(shù)領(lǐng)域的重要里程碑事件，可見(jiàn)CRISPR發(fā)展?jié)摿薮蟆?/strong>  

希希接受的這款基因治療產(chǎn)品（管線代號(hào)：BRL-101）和CASGEVY?一樣，也是利用CRISPR基因編輯BCL11A位點(diǎn)對(duì)患者的造血干細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，修飾后的造血干細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，通過(guò)自我更新和分化重建修飾細(xì)胞群體，從而達(dá)到治療血液系統(tǒng)疾病的目的，可實(shí)現(xiàn)“一次給藥，終身治愈”的優(yōu)勢(shì)。

根據(jù)邦耀生物最新公布的數(shù)據(jù)，接受BRL-101基因治療的所有15例患者，均100%擺脫輸血依賴，達(dá)到一次治療終身治愈的療效！同時(shí)，患者平均總血紅蛋白大于120g/L，快速恢復(fù)到健康人水平，治療效果均顯著優(yōu)于國(guó)外已上市產(chǎn)品和國(guó)內(nèi)在研產(chǎn)品。并且，邦耀生物BRL-101產(chǎn)品使用電轉(zhuǎn)方式遞送基因編輯物料，避免了病毒載體隨機(jī)插入造血干細(xì)胞引起的安全性問(wèn)題。同時(shí)，基因編輯的靶點(diǎn)經(jīng)過(guò)大量脫靶研究，證明該靶點(diǎn)無(wú)脫靶效應(yīng)，具有較高的安全性。

總體而言，相比其它療法，邦耀生物BRL-101基因療法更為高效、便捷和安全，具有靶向性好、安全性高、作用范圍廣、治療效果顯著等優(yōu)勢(shì)，有望成為更惠及大眾的療法。未來(lái)，邦耀生物將繼續(xù)與臨床專家一起，繼續(xù)全力推進(jìn)這項(xiàng)臨床研究的轉(zhuǎn)化與落地，期待早日為廣大地貧患者以及遺傳性罕見(jiàn)病等患者造福。