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Molecular Therapy|邦耀生物團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出創(chuàng)新型CAR-T,顯著提升實(shí)體瘤療效

2023-07-19

近期,聚焦于基因和細(xì)胞治療的上海邦耀生物科技有限公司(以下簡(jiǎn)稱“邦耀生物”)與華東師范大學(xué)杜冰教授、劉明耀教授團(tuán)隊(duì),以及上海長(zhǎng)征醫(yī)院泌尿外科任善成教授團(tuán)隊(duì)合作,于2023年7月4日在Molecular Therapy雜志上發(fā)表題為LIGHT/TNFSF14 promotes CAR-T cell trafficking and cytotoxicity through reversing immunosuppressive tumor microenvironment的論文,報(bào)道開(kāi)發(fā)了一種分泌血管靶向肽(VTP)和LIGHT的增強(qiáng)型CAR-T細(xì)胞(LIGHT CAR-T),不僅可以直接激活HVEM增加CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性,還可以激活表達(dá)LTβR的細(xì)胞重塑免疫抑制的腫瘤微環(huán)境,進(jìn)一步提高CAR-T在實(shí)體腫瘤中的治療效果。該技術(shù)產(chǎn)品基于邦耀生物具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的增強(qiáng)型T細(xì)胞平臺(tái)(HyperTCell®開(kāi)發(fā),有望在CAR-T治療實(shí)體瘤的臨床研究中取得突破。



Molecular Therapy 發(fā)文


攻克實(shí)體瘤治療難題,邦耀生物未來(lái)可期


嵌合抗原T細(xì)胞療法(CAR-T)在治療血液惡性腫瘤上取得了突破性進(jìn)展,但在實(shí)體瘤的應(yīng)用中由于受腫瘤免疫抑制微環(huán)境的影響,導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞浸潤(rùn)少、持久性較低以及殺傷功能弱,使得傳統(tǒng)CAR-T對(duì)實(shí)體瘤的臨床治療效果并不理想。已有研究表明,LIGHT(又稱腫瘤壞死因子超家族成員14(TNFSF14/CD258)),主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)以及未成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞(DC),其可通過(guò)誘導(dǎo)實(shí)體腫瘤血管正常化和高內(nèi)皮小靜脈的形成,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤組織內(nèi)三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)(TLSs)的重建,能夠全面提升機(jī)體的抗腫瘤免疫效果。LIGHT獨(dú)特的免疫微環(huán)境重塑功能給CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體腫瘤中治療效果的提升帶來(lái)了希望。



LIGHT因子:重塑腫瘤免疫微環(huán)境


邦耀生物攜手華東師范大學(xué)以及上海長(zhǎng)征醫(yī)院泌尿外科團(tuán)隊(duì)先利用癌癥基因組圖譜(TCGA)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)TLSs與各類癌癥良好預(yù)后的相關(guān)性以及腫瘤免疫浸潤(rùn)進(jìn)行了生物信息學(xué)分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)高表達(dá)LIGHT/TNFSF14、CCL19、CCL21以及CXCL13等TLSs特征基因的腫瘤患者具有更高的免疫浸潤(rùn)和預(yù)后,且LIGHT的表達(dá)與免疫ESTIMATE評(píng)分呈正相關(guān),提示了在免疫評(píng)分較低的腫瘤患者中引入更多LIGHT因子,有利于促進(jìn)TLSs的生成從而提升腫瘤免疫的治療效果。


通過(guò)檢測(cè)LIGHT對(duì)患者腫瘤來(lái)源的基質(zhì)CAF細(xì)胞的作用,結(jié)果顯示重組hLIGHT在mRNA和蛋白水平上均明顯增加了CCL19的表達(dá)。此外,共表達(dá)LIGHT的小鼠OT-1 T細(xì)胞在小鼠B16F10黑色素瘤模型中表現(xiàn)出更強(qiáng)的腫瘤浸潤(rùn)和清除能力。此外,T細(xì)胞、DC細(xì)胞、B細(xì)胞、髓系細(xì)胞、腫瘤內(nèi)高內(nèi)皮微靜脈在LIGHT-OT-1細(xì)胞處理的小鼠中有顯著的共定位,表明LIGHT通過(guò)促進(jìn)TLSs樣結(jié)構(gòu)重塑了腫瘤免疫微環(huán)境。


LIGHT CAR-T:安全有效,增強(qiáng)抗腫瘤效果


為證實(shí)LIGHT在過(guò)繼性免疫細(xì)胞治療中的優(yōu)勢(shì),研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了靶向典型的冷腫瘤前列腺癌,制備了分泌LIGHT的PSMA CAR-T細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)二代CAR-T(Pbbz CAR-T)相比,LIGHT CAR-T細(xì)胞(Pbbz-LV CAR-T)顯著增強(qiáng)了T細(xì)胞存活、增殖及細(xì)胞殺傷能力。并能夠在前列腺癌動(dòng)物模型中,顯著延長(zhǎng)荷瘤小鼠的生存期,并明顯提升免疫細(xì)胞浸潤(rùn)以及趨化因子表達(dá),且未觀察到明顯的組織病變,提示Pbbz-LV CAR-T在提升抗腫瘤效果的同時(shí),具有較高的安全性。



值得一提的是,論文的共同通訊作者上海長(zhǎng)征醫(yī)院泌尿外科任善成教授長(zhǎng)期從事前列腺癌的臨床和基礎(chǔ)研究,對(duì)前列腺癌免疫微環(huán)境調(diào)控和創(chuàng)新治療技術(shù)的開(kāi)發(fā)具有豐富的經(jīng)驗(yàn)?;诒菊撐牡难芯浚?/span>邦耀生物已聯(lián)合任善成教授開(kāi)啟了針對(duì)前列腺癌的自體/異體通用型PSMA-CAR-T的探索性臨床研究,旨在評(píng)估PSMA-CAR-T在去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中安全性及有效性,有望實(shí)現(xiàn)CAR-T在實(shí)體瘤中的治療。


邦耀生物作為一家全球最早進(jìn)行基因編輯技術(shù)研發(fā)和應(yīng)用的企業(yè)之一,自成立以來(lái)一直堅(jiān)持技術(shù)平臺(tái)的創(chuàng)新與應(yīng)用。增強(qiáng)型T細(xì)胞平臺(tái)HyperTCell®)主要通過(guò)T細(xì)胞的基因改造來(lái)攻克實(shí)體瘤治療的世界難題,包含HyperCART ®HyperTCRT平臺(tái)。本次研究基于HyperCART ®技術(shù)平臺(tái),主要以非病毒piggyBac DNA系統(tǒng)為核心,憑借獨(dú)特的創(chuàng)新設(shè)計(jì),增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中的浸潤(rùn)并提高記憶干性,將重塑抗腫瘤免疫微環(huán)境的增強(qiáng)型因子輸送到腫瘤局部,改善現(xiàn)有CAR-T在實(shí)體瘤治療中浸潤(rùn)難、療效差的困境。值得一提的是,除了增強(qiáng)型T細(xì)胞平臺(tái)(HyperTCell®)外,還打造了非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺(tái)(Quikin CART®通用型細(xì)胞平臺(tái)(TyUCell®)等技術(shù)平臺(tái),其中基于Quikin CART®開(kāi)發(fā)的BRL-201產(chǎn)品已正式獲得國(guó)內(nèi)IND批件,進(jìn)入注冊(cè)臨床階段,這也是世界首個(gè)可在不使用病毒載體的情況下實(shí)現(xiàn)基因組定點(diǎn)整合的自體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品。未來(lái),邦耀生物仍將不斷克服行業(yè)壁壘進(jìn)行多管線戰(zhàn)略布局,旨在力求解決基因和細(xì)胞治療中遇到的核心問(wèn)題和卡脖子的技術(shù)難題,從而為更多遺傳疾病、腫瘤疾病及自身免疫系統(tǒng)疾病等患者帶來(lái)福音。

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