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2023-06-07
近期，聚焦于基因和細(xì)胞治療的上海邦耀生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“邦耀生物”）的全新一代非病毒定點(diǎn)整合CAR-T技術(shù)（Quikin CART?）治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）的研究成果被《柳葉刀》旗下發(fā)表綜合醫(yī)學(xué)研究的高端金色開(kāi)放獲取期刊eClinicalMedicine接受發(fā)表，這是該項(xiàng)CAR-T研究成果繼國(guó)內(nèi)首次發(fā)表在Nature主刊之后，再次獲國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊認(rèn)可。不僅代表了邦耀生物在CAR-T領(lǐng)域取得的重大突破極具創(chuàng)新性，對(duì)推動(dòng)新一代CAR-T技術(shù)的發(fā)展具有重要意義；也意味著邦耀生物已成功邁向基因和細(xì)胞治療的國(guó)際第一梯隊(duì)。
eClinicalMedicine 發(fā)文
這是一項(xiàng)全球首個(gè)開(kāi)展的“基于CRISPR技術(shù)靶向CD19非病毒PD1定點(diǎn)整合CAR-T細(xì)胞（管線(xiàn)代號(hào)：BRL-201）產(chǎn)品治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤安全性和有效性”的臨床研究。非霍奇金淋巴瘤是一種原發(fā)于淋巴組織的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，占所有淋巴瘤80%-90%，雖然患者在初次治療后疾病得到緩解，但之后往往出現(xiàn)復(fù)發(fā)。盡管已有CAR-T產(chǎn)品獲批用于復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床治療，可是總體療效依然有待提高，且治療過(guò)程中出現(xiàn)的大量細(xì)胞因子釋放等造成的毒副作用也有待降低。
根據(jù)2023年5月18日eClinicalMedicine在線(xiàn)文章公布的最新臨床數(shù)據(jù)，共入組21例患者，包含19例（90%）患者被診斷為III期或IV期，具備中度或更嚴(yán)重的疾病風(fēng)險(xiǎn)；并且4例患者治療前的淋巴瘤組織中PD-L1表達(dá)率大于50%。結(jié)果表明，即使患者本身預(yù)期的預(yù)后較差，但經(jīng)非病毒PD1-CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品BRL-201治療后仍取得了滿(mǎn)意的療效，患者客觀(guān)緩解率（ORR）高達(dá)100%，完全緩解率（CR）達(dá)到85.7%。在取得顯著療效的同時(shí)，未在任何患者中引起2級(jí)以上的細(xì)胞因子釋放綜合征或神經(jīng)毒性；并且至文章截止時(shí)間，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)到了19.5個(gè)月，患者長(zhǎng)期獲益顯著高于現(xiàn)有同類(lèi)病毒CAR-T產(chǎn)品。此項(xiàng)研究證明了BRL-201產(chǎn)品出色的臨床安全性和有效性，是迄今為止全球CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)淋巴瘤中高緩解率和低毒副反應(yīng)的最好臨床結(jié)果。值得一提的是，BRL-201的多中心I/II期注冊(cè)臨床研究現(xiàn)已正式開(kāi)展。
關(guān)于BRL-201：更安全、更有效、更可及
BRL-201，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL），是利用邦耀生物自主研發(fā)的非病毒定點(diǎn)整合CAR-T平臺(tái)（Quikin CART?）開(kāi)發(fā)的CAR-T產(chǎn)品，這也是世界首個(gè)靶向CD19非病毒PD1定點(diǎn)整合的CAR-T產(chǎn)品。于2022年12月14日國(guó)內(nèi)IND獲得批準(zhǔn)，正式進(jìn)入注冊(cè)臨床階段。
產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)：
1） 成本低，可惠及更多患者
BRL-201是在不使用病毒載體情況下，利用2020年獲諾貝爾獎(jiǎng)的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)對(duì)T淋巴細(xì)胞中PD1位點(diǎn)精確編輯，定點(diǎn)插入針對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向CD19的CAR分子，使用非病毒生產(chǎn)工藝可以極大減少因使用病毒載體帶來(lái)的高昂成本，減少?gòu)?fù)雜的生產(chǎn)工藝。
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2） 制備快，適用進(jìn)展快的患者
從生產(chǎn)工藝來(lái)看，傳統(tǒng)CAR-T產(chǎn)品的制備時(shí)間都比較長(zhǎng)，這極大增加了患者等待用藥的時(shí)間，也意味著這樣的CAR-T產(chǎn)品無(wú)法用于腫瘤進(jìn)展非?？斓幕颊?。而邦耀生物的BRL-201產(chǎn)品采用非病毒制備方式，工藝簡(jiǎn)單，只需一步制備，即可同時(shí)實(shí)現(xiàn)CAR的持續(xù)性表達(dá)和T細(xì)胞內(nèi)源基因的調(diào)控，大大縮短了整個(gè)CAR-T的制備時(shí)間，最短3天即可完成制備，極大提高了產(chǎn)能，可及時(shí)用于腫瘤進(jìn)展快患者的治療。
3）更安全，保證產(chǎn)品的均一性
非病毒定點(diǎn)整合可以讓每個(gè)CAR序列都精確地插入到基因組的特定位點(diǎn)，能避免隨機(jī)插入導(dǎo)致的致瘤風(fēng)險(xiǎn)，最大程度保證了CAR-T產(chǎn)品的安全性和有效性。在開(kāi)展的BRL-201治療復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤臨床試驗(yàn)（IIT）中，21例患者接受治療后，未觀(guān)察到CAR-T治療相關(guān)的神經(jīng)毒性和2級(jí)以上細(xì)胞因子風(fēng)暴，證明了BRL-201具有出色的臨床安全性。
4） 更有效，打破復(fù)發(fā)難治枷鎖
BRL-201的臨床研究結(jié)果證明了該產(chǎn)品具有出色的臨床有效性，是迄今為止全球CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)淋巴瘤中高緩解率和低毒副反應(yīng)的最好臨床結(jié)果，且患者長(zhǎng)期獲益顯著高于現(xiàn)有同類(lèi)病毒CAR-T產(chǎn)品，mPFS從2.9-12.8個(gè)月（現(xiàn)有病毒CAR-T）提高到20個(gè)月（邦耀BRL-201 CAR-T）。單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果表明，BRL-201細(xì)胞產(chǎn)品中存在高比例的記憶性T細(xì)胞且具有更強(qiáng)的抗腫瘤免疫功能，回輸后的CAR-T細(xì)胞具有長(zhǎng)期存續(xù)的能力。
