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2023-02-24
2023年伊始，隨著各大藥企2022年財(cái)報(bào)出爐，吉利德的CAR-T產(chǎn)品Yescarta銷售額在2022年實(shí)現(xiàn)了顯著增長(zhǎng)，達(dá)11.6億美元，同比增長(zhǎng)66.9%，成為了全球首款年銷售額超過(guò)10億美元的CAR-T產(chǎn)品。 此外，百時(shí)美施貴寶（BMS）和2seventy bio的BCMA CAR-T療法Abecma的銷售額也于近日公布，2022年同比增長(zhǎng)136%，銷售額達(dá)到3.88億美元。我們欣喜地看到CAR-T作為一種全新療法，逐漸被大家接受和認(rèn)可，并且市場(chǎng)潛力巨大。
在感到喜悅的同時(shí)，我們也看到，目前已上市的CAR-T療法在臨床應(yīng)用的可及性依然存在障礙，如吉利德認(rèn)為產(chǎn)能不足是影響其銷售額的重要原因；2seventy bio的首席執(zhí)行官也表示：“可及性不僅僅是CAR-T定價(jià)高的問(wèn)題，產(chǎn)能也存在一個(gè)巨大的瓶頸。”因此，迫切需要一種更可及的治療產(chǎn)品，改寫(xiě)患者們的未來(lái)治療格局。邦耀生物的非病毒定點(diǎn)整合CAR-T技術(shù)（Quikin CART®）采用非病毒方式，臨床驗(yàn)證安全有效，有望取代現(xiàn)有的傳統(tǒng)CAR-T療法，成為新一代更可及的CAR-T療法產(chǎn)品！
已上市7款CAR-T產(chǎn)品售價(jià)
臨床阻礙一：制備周期長(zhǎng)，產(chǎn)能不足
目前上市的幾款CAR-T產(chǎn)品均是通過(guò)病毒載體來(lái)實(shí)現(xiàn)，生產(chǎn)工藝比較復(fù)雜，制備時(shí)間較長(zhǎng)，進(jìn)而導(dǎo)致產(chǎn)能受限無(wú)法滿足龐大的患者需求。2022年美國(guó)癌癥研究所Nature reviews drug discovery文中也提到，在臨床應(yīng)用中，產(chǎn)能不足如病毒載體短缺是導(dǎo)致臨床應(yīng)用的重要障礙，占到1/4以上。吉利德也表示，雖然Yescarta銷售額在2022年實(shí)現(xiàn)了顯著增長(zhǎng)，但卻處于一種供不應(yīng)求的狀態(tài)，他們認(rèn)為產(chǎn)能不足是影響其銷售額的重要原因。因此，迫切需要一種制備周期短，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單的CAR-T產(chǎn)品滿足更多患者需求。
臨床阻礙二：高昂的價(jià)格
根據(jù)2022年美國(guó)癌癥研究所（Cancer Research Institute）Samik Upadhaya博士等人在Nature reviews drug discovery發(fā)文，通過(guò)對(duì)真實(shí)接受 CAR-T療法的臨床患者分析，發(fā)現(xiàn)CAR-T療法的臨床實(shí)際應(yīng)用可能仍存在障礙，一個(gè)直觀的數(shù)據(jù)就是CAR-T 細(xì)胞療法在臨床實(shí)踐中的使用已落后于監(jiān)管部門的批準(zhǔn)數(shù)量。根據(jù)參與調(diào)查中心的腫瘤學(xué)家說(shuō)法，成本是讓腫瘤患者接受細(xì)胞療法治療的主要障礙，約65%的腫瘤患者認(rèn)為CAR-T產(chǎn)品高昂的價(jià)格是讓其不能接受細(xì)胞療法治療最主要因素，其次才是是否滿足指征（63%）和疾病進(jìn)展情況（54%）。
CAR-T臨床實(shí)際應(yīng)用中可能存在的障礙
未來(lái)趨勢(shì)，非病毒CAR-T療法更可及！
CAR-T細(xì)胞作為一種活的細(xì)胞藥物，是一種革命性的、充滿希望的免疫細(xì)胞療法，市場(chǎng)空間巨大，但我們也看到，CAR-T療法在臨床應(yīng)用依然存在障礙，主要原因在于產(chǎn)能不足、制備周期長(zhǎng)、價(jià)格高昂等。邦耀生物的非病毒定點(diǎn)整合CAR-T技術(shù)可以在不使用病毒載體的情況下，將CAR序列定點(diǎn)插入到T細(xì)胞基因組的特定位點(diǎn)（PD1位點(diǎn))，一步實(shí)現(xiàn)CAR穩(wěn)定整合和內(nèi)源基因調(diào)控，屬于全新一代更可及、且更安全及更有效的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，可完美解決上述病毒CAR-T治療的痛點(diǎn)，替代現(xiàn)有CAR-T療法。
邦耀生物Quikin CART®平臺(tái)
1. 成本低，可惠及更多患者
BRL-201是邦耀生物利用其具有自主識(shí)產(chǎn)權(quán)的Quikin CART®平臺(tái)開(kāi)發(fā)的靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品，在不使用病毒載體情況下，利用2020年獲諾貝爾獎(jiǎng)的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)對(duì)T淋巴細(xì)胞中PD1位點(diǎn)精確編輯，定點(diǎn)插入針對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向CD19的CAR分子，使用非病毒生產(chǎn)工藝還可以極大減少因使用病毒載體帶來(lái)的高昂成本，減少?gòu)?fù)雜的工藝和生產(chǎn)檢測(cè)成本，相比中國(guó)批準(zhǔn)的首款CAR-T產(chǎn)品120-130萬(wàn)元人民幣的價(jià)格，BRL-201有望成為更惠及病人大眾的細(xì)胞療法, 為更多患者帶來(lái)福音。
2. 制備快，適用進(jìn)展快的患者
從生產(chǎn)工藝來(lái)看，傳統(tǒng)CAR-T產(chǎn)品的制備時(shí)間都比較長(zhǎng)，目前上市的幾款CAR-T產(chǎn)品制備時(shí)間約為15-28天，這極大增加了患者等待用藥的時(shí)間，也意味著這樣的CAR-T產(chǎn)品無(wú)法用于腫瘤進(jìn)展非?？斓幕颊撸⑶彝苽渲芷谳^長(zhǎng)也會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)能受限，如2022 ASH年會(huì)上美國(guó)三大癌癥中心之一的希望之城負(fù)責(zé)人在接受媒體采訪時(shí)表示，當(dāng)一位多發(fā)性骨髓瘤患者在同意接受CAR-T治療后會(huì)進(jìn)入一份“等候名單”，而這份名單有時(shí)會(huì)長(zhǎng)達(dá)六個(gè)月。而邦耀生物的BRL-201產(chǎn)品采用非病毒制備方式，工藝簡(jiǎn)單，只需一步制備，即可同時(shí)實(shí)現(xiàn)CAR的持續(xù)性表達(dá)和T細(xì)胞內(nèi)源基因的調(diào)控，大大縮短了整個(gè)CAR-T的制備時(shí)間，最短3天可完成制備，并且同期可以完成多批細(xì)胞制備，可極大提高產(chǎn)能，可及時(shí)供應(yīng)于腫瘤進(jìn)展快的患者。
3. 更安全，保證產(chǎn)品的均一性
由于病毒采用隨機(jī)插入的方式將CAR序列整合到細(xì)胞基因組中，可能會(huì)改變正常基因的表達(dá)，因此存在潛在的致瘤風(fēng)險(xiǎn)，并且通過(guò)這種方式制備獲得的CAR-T產(chǎn)品均一性很低；而非病毒定點(diǎn)整合可以讓每個(gè)CAR序列都精確地插入到基因組的特定位點(diǎn)，能避免隨機(jī)插入導(dǎo)致的致瘤風(fēng)險(xiǎn)，最大程度保證了CAR-T產(chǎn)品的安全性和有效性。在開(kāi)展的BRL-201治療復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤臨床試驗(yàn)中，8例患者接受治療后，未觀察到CAR-T相關(guān)的神經(jīng)毒性和2級(jí)以上細(xì)胞因子風(fēng)暴，證明了BRL-201具有出色的臨床安全性。
4. 更有效，打破復(fù)發(fā)難治枷鎖
在接受BRL-201治療的難治復(fù)發(fā)淋巴瘤患者中，客觀緩解率高達(dá)100%，完全緩解率達(dá)到87.5%，證明PD1-19bbz CAR-T細(xì)胞具有出色的臨床有效性，是迄今為止全球CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)淋巴瘤中高緩解率和低毒副反應(yīng)的最好臨床結(jié)果，且患者長(zhǎng)期獲益顯著高于現(xiàn)有病毒產(chǎn)品，mPFS從2.9-12.8個(gè)月（現(xiàn)有病毒CAR-T）提高到20個(gè)月（邦耀BRL-201 CAR-T）。另外，進(jìn)一步的單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果表明PD1-19bbz CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品中存在高比例的記憶性T細(xì)胞，體內(nèi)PD1-19bbz CAR-T細(xì)胞具有更強(qiáng)的抗腫瘤功能，長(zhǎng)期存續(xù)的CAR-T細(xì)胞具有記憶性細(xì)胞的特征。這也全面闡明了非病毒PD1定點(diǎn)整合CAR-T細(xì)胞優(yōu)越的臨床療效背后的作用機(jī)制。研究論文也于2022年8月31日在國(guó)際頂級(jí)期刊Nature在線發(fā)表，標(biāo)志著中國(guó)學(xué)者在CAR-T細(xì)胞研發(fā)及臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用領(lǐng)域處于國(guó)際領(lǐng)先地位。
Quikin CART®成果發(fā)表在Nature
Quikin CART®技術(shù)作為新一代細(xì)胞療法，具備了現(xiàn)有其他CAR-T技術(shù)所沒(méi)有的諸多優(yōu)點(diǎn)，有望取代現(xiàn)有CAR-T。邦耀生物希望利用這一全新一代的CAR-T技術(shù)，開(kāi)發(fā)出更多安全有效的CAR-T產(chǎn)品，來(lái)造福廣大患者。同時(shí)，隨著近年來(lái)基因編輯等新興生物技術(shù)的發(fā)展，相信今后會(huì)有更多先進(jìn)、強(qiáng)大的技術(shù)平臺(tái)被陸續(xù)開(kāi)發(fā)出來(lái)，我們?cè)诩夹g(shù)迭代上也會(huì)努力做出更多突破性的工作，以期為疾病的臨床治療帶來(lái)更多的希望。
參考資料：
[1] Saez-Iba?ez AR, Upadhaya S, Partridge T, Shah M, Correa D, Campbell J. Landscape of cancer cell therapies: trends and real-world data. Nat Rev Drug Discov. 2022 Jun 1. doi: 10.1038/d41573-022-00095-1.
[2] Zhang, J., Hu, Y., Yang, J. et al. Non-viral, specifically targeted CAR-T cells achieve high safety and efficacy in B-NHL. Nature 609, 369–374 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05140-y
